Londres, 1889. La jeune soeur du célèbre Sherlock Holmes, Enola Holmes, a décidé de vivre seule, suite à la disparition soudaine de sa mère. Après avoir échappée à la vigilance de ses frères, et sous couvert d'une fausse identité, elle ouvre un cabinet de "spécialiste en recherches, toutes disparitions". Sa première enquête la conduit tout droit sur la piste de Lady Cecily Alistair, fille d'un baronnet et adolescente loin d'être bien comme il faut, qui a disparu dans les dangereux bas-fonds de Londres.